次世代定序經過十餘年發展，逐步成為一個穩定、準確、經濟的工具，它能夠一次解析出疾病頻譜相關的基因群，並提供詳細的基因變異資料，對於遺傳突變的解析非常合適。就在今年 6 月 ( 01 July 2021 )，美國醫學遺傳學暨基因體學學會 ( American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG ) 發表了論文，強烈建議將外顯子 / 基因體定序 ( Exome and genome sequencing, ES / GS )，做為未滿一歲的先天性異常 ( CA ) 患者，或 18 歲以下的發育 ( DD ) 或智力遲緩 ( ID ) 病患的第一、二線檢測工具 ( 圖一 )。先天遺傳與智力發展的基因非常複雜，傳統的檢測一項一項做費時費力，而 NGS 一次性獲得完整的基因資訊，省下許多的檢測成本外也提高了診斷率，並且完整的基因資料對病患其家族的後續效益十分顯著。AMCG 此次的建議，堪稱是第一個外顯子 / 基因體定序的第一、二線臨床檢測使用，也顯示了 NGS 將會在更多的群體醫療主題中扮演著重要功能，加速人群基因資訊化的進程。
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| 【圖一】ACMG 納入 WES / WGS 為臨床遺傳檢測工具 |
ACMG 的第一、二線檢測使用臨床建議，是綜合實驗、分析、判讀條件成熟度所做出的可行性決定，意味著 NGS 可以有效率、經濟化的執行大規模樣品檢測與數據整理，其中 Ｗhole Exome Sequencing ( WES ) 在最重要的疾病區域，能發現重要的編碼突變訊息，高度完整下具有最小化時間、金錢、高度自動化的優勢。這些優勢也在越來越多的大規模人群 WES 健康研究文獻顯現：
1. 64萬筆 WES 數據的肥胖症基因異常研究
美國醫學中心針對來自英國、美國、墨西哥的 640,000 exome 做 WES 分析，對應其樣品來源的人體 BMI 值 ( 衡量肥胖程度 )，在眾多樣品中找出肥胖症的重要基因訊息 ( 圖二a )，許多罕見基因異常發生於標準 BMI 範圍之外 ( 圖二b )，而特別的是，GPR75 變異存在於低 BMI 人群中，該項目後續進行 GPR75 deletion，發現可抑制體重增加，WES 不僅方便檢測變異，並開拓臨床研究更多的治療方向。
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| 【圖二】基於 WES 了解 BMI 相關基因結果，加以延伸應用於精準治療新策略 |
2. 28萬筆 WES 數據的罕見基因變異分析
英國自其 Biobank 超過 280,000 exome 進行基因定序，得到極細微 ( <0.5% MAF ) 的變異訊息，通常在 MAF <1% 時視為高度罕見的突變 / 疾病 ( 圖三a )，並且其中 12% PTVs ( Protein-truncating variants )、29% missense variants 是重要資料庫 ( ClinVar、OMIM 等 ) 中未記載的訊息 ( 圖三b )，在大數據資料分析下，得以從大規模的樣品中，找出影響人類疾病更微小、難以發現的突變。
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| 【圖三】大數據 WES 發現微小突變與更多新的基因資料 |
WES 技術發展至今，其穩定、準確、靈敏度已及臨床所需，國外也用以進行精準醫學的臨床研究之中，為 WES 將來實用於基因檢測做準備，由此，除了先進合適的技術外，完整、符合國人適用的基因資料庫也同等重要，因此收集、整頓足夠的樣本，透過系統化的處理樣品、定序、提升分析產能，才能逐步建立自有的疾病變異資料庫，並制定標準醫療 WES 流程，在 WES 真正普及臨床檢測時，有最佳化的診斷依規。
SureSelect Human All Exome V8 是 Agilent 最新一代的人類全外顯子抓捕試劑，全新的設計，涵蓋最完整的 Whole exome，加強研究 / 臨床的重要區域，並可彈性搭配客製內容，臨床標準自動化平台整合樣品到分析結果，是臨床 WES 最佳的平台選擇！
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| 【圖四】SureSelect Human Whole Exome V8 產品特色 |
【參考資料】
3. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03855-y
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