35萬筆全外顯子資料發現 BRCA1、BRCA2、ATM、TET2 蛋白質截短型突變對壽命及疾病影響

回溯十年前，外顯子定序 ( whole exome sequencing, WES ) 剛起步，當時多用於尋找單一樣本上的單點變異，時至今日，因其成本下降、通量提升、技術穩定，成為大型生醫研究、臨床檢測的利器，由於過往基因資料的積累仍不完整，藉由大規模進行 WES 的方式，是目前全世界取得基因研究成果並應用於癌症醫學的主流方式，可挖掘細微變異及更深層的基因訊息，促進精準醫療發展、加速實用於人類疾病的診療之中。

蛋白質截短型突變 ( protein-truncating variant，PTV ) 嚴重影響蛋白合成及基因表現完整性，是潛在影響人類健康的一種突變類型，美國 Biogen 公司自 UK biobank 中取得 352,338 筆歐洲血緣 WES 資料，深入研究 PTV 與人類壽命的關聯性並發現：

1. 四個顯著影響人類存活長短的基因 — BRCA1、BRCA2、ATM、TET2

Fig. 1: Manhattan plots of gene-based PTV-burden survival analyses in the discovery cohort of 238,239 UK Biobank participants for six survival phenotypes analyzed.

與 ClinVar 資料庫結果一致，BRCA1、BRCA2 曾被報導是遺傳性乳腺癌及卵巢癌相關的致病基因，在 WES 結果 ( Fig. 1 ) 也顯示其為高度影響女性 ( Female probands' lifespan ) 與母親 ( Mothers' lifespan ) 存活狀況；並找出其他關鍵 PTV 基因 — ATM、TET2 變異訊息。

2. BRCA2、BRCA1、TET2、ATM 與 phenotype 關係 — phenome-wide association studies ( PheWASs )

Fig. 2: Phenome-wide association plots for BRCA2, BRCA1, TET2 and ATM in all probands.

為了深入了解壽命如何受到疾病影響，以及與基因訊息之間的關聯，自 WES 結果的四個關鍵 PTV 基因連接予疾病 / phenotype 的研究，PheWAS 分析指出 BRCA2、BRCA1、ATM 與女性乳腺癌和卵巢癌相關；且 BRCA2 亦與男性前列腺癌相關，與已知的基因角色一致。PheWAS 分析揭示了 TET2 PTV 與白血球 ( eosinophil、neutrophil ) 數量異常有關，存在造血不良 ( myelodysplastic syndrome )、血球缺乏症 ( agranulocytosis、thrombocytopenia )、急性骨髓性白血病 ( acute myeloid leukemia ) 的風險。

WES 已成為常規、快速、經濟的全篩選技術，各種人群與疾病 WES 數據都能輕易的累積，使得人類蛋白質編碼變異的研究再也不被實驗所束縛，進入了大數據分析能力決定成果的階段。如以 35 萬筆 WES 數據為例，所要處理的 SNV / SNP 共有 ~ 17.5 billion ( 175億 ) 個，隨著 WES 資料量日益增加，這個數據量也會隨之上升。今日的基因醫學、分子生物研究已進入了數據處理世代，若要找出影響健康相關的變異，就要從處理基因數據訊息開始，這轉換猶如 1995 年的網路世界是 " 建立網頁 " 為主，但 2005 年後是 " 資料搜索 ( Google ) " 為主，但轉換也讓網路成日常實用工具。在基礎研究與精準醫學 WES 應用進入爆發期之刻，您的參與非常值得。



【參考資料】

1. https://www.nature.com/articles/s43587-022-00182-3