【SureSelect RNA Capture 應用介紹 - 1】腫瘤 WES / WGS 研究的 RNA Expression & Fusion 搭配

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許多大型基因研究計畫穩步累積了大量的疾病與基因資料，大部分先探討 DNA 編碼基因區域與疾病的關係，奠立 Exome / DNA 訊息與醫學應用的根基，但 DNA 只能代表癌症分子資訊的一個面向，因此近年越來越多的研究加入其他層面的資料，如 Transcriptomics、Proteomics 或 Metabolomics 等，形成癌症多體學 ( Multi-omics ) 研究。在許多的搭配中，RNA 實驗因可獲得基因調控資訊，而成為最直接的搭配實驗，另外因 RNA 定序深度增加與 RNA Capture 技術的進化，一筆實驗數據即可同時獲得 RNA expression 與 RNA fusion 資訊，一併探尋新的 fusion 存在或討論現有 actionable drug 沿用的可能性。

基於這樣的脈絡，密西根大學轉譯病理中心 ( Michigan Center for Translational Pathology, University of Michigan ) 於 2017 年在 Nature 期刊發表了 500 名轉移性癌症 ( metastatic solid tumors ) 患者 SureSelect WES、Transcriptome、TCRß-seq 研究結果 1，剖析了五個角度變化 ( 圖一 )。

● Molecular aberrations
● Pathogenic germline variants
● Gene fusion landscape
● Transcriptional signatures
● Immune microenvironment

在常見的 WES TMB 與突變基因群的描繪後，以 RNA-seq 發現許多 RNA fusion 現象 ( Figure. 2 )，約有 39.8% 的樣品具有一個以上的潛在致病融合 RNA ( putative pathogenic fusion )，融合現象除了可能造成原基因功能喪失外，也可能影響到 DNA-binding, protein kinases, 及 signal transducers 等基因功能。並在數據中找到 8 個可能致病的 novel fusion pairs，這些 fusions 啟動了 FGFR, BRAF, 及 ALK 的表現，這樣的 DNA + RNA 的定序策略，有效的將癌症主題由單一層次進行研究擴展，並結合臨床 actionable 資訊進行討論。

【圖一】Integrative clinical genomics of metastatic cancer 研究中分析的五個方向


【Figure 2】Diverse classes of gene fusions identified in metastatic cancers
a. Fusions classified by underlying structural aberrations. b. Functional gene fusions identified in the MET500 cohort. c. Molecular structure of novel, potentially activating, gene fusions in the MET500 cohort.


SureSelect 做為基因捕抓技術的代表，也具備許多 RNA fusion 技術應用，包括全外顯子 ( Exome )、特定基因範圍 ( 如：Kinome )、抑或客製基因內容，都可彈性配合各種疾病主題，探討 RNA 分子層面代表的病理意義。接下來將進行下列幾篇 RNA Fusion 研究介紹，還請先進們持續關注、多多指教。

a. RNA Exome 應用
  • Astroblastomas exhibit radial glia stem cell lineages and differential expression of imprinted and X-inactivation escape genes 2

b. RNA Kinome 應用
  • Identification of targetable kinases in idiopathic pulmonary fibrosis 3

c. RNA Custom Fusion/Splicing 應用
  • Genomic heterogeneity of ALK fusion breakpoints in non-small-cell lung cancer 4
  • RhoGAP domain-containing fusions and PPAPDC1A fusions are recurrent and prognostic in diffuse gastric cancer 5
  • Accurate detection of tumor-specific gene fusions reveals strongly immunogenic personal neo-antigens 6



【參考資料】
1. Robinson, D., Wu, YM., Lonigro, R. et al. Integrative clinical genomics of metastatic cancer. Nature 548, 297–303 (2017).
2. https://www.nature.com/articles/s41467-022-29302-8
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35130915/
4. https://www.nature.com/articles/modpathol2017181
5. https://www.nature.com/articles/s41467-018-06747-4
6. https://www.nature.com/articles/s41587-022-01247-9

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