失智症並非單一的特定疾病，而是一組導致認知功能退化的疾病總稱，其影響範圍極為廣泛，涵蓋記憶力、思考邏輯、語言能力及判斷力等多個層面。隨著病程推移，患者不僅會逐漸喪失處理日常事務與獨立生活的能力，更時常伴隨性格改變、情緒波動與行為異常。這無疑對患者自身的生活尊嚴與品質造成深遠的破壞，同時也為家屬與社會照護體系帶來無比沉重的心理壓力與實質負擔。
失智症有多種路徑，最常見的為阿茲海默症(AD)，但也包括血管型、巴金森氏症及額顳葉型失智症。儘管目前的醫學技術如 PET 影像、腦脊髓液 (CSF) 檢測已提升了阿茲海默症(AD)的診斷準確性，但在臨床實務上仍面臨巨大挑戰。
現有的生物標記多具備阿茲海默症特異性，無法有效捕捉非阿茲海默症的神經病理變化，且大多僅能預測未來8年內的近期發病風險，甚至難以準確反映認知功能損傷，鑑於失智症的發展往往伴隨長達數十年的臨床前期，如何改良並開發能精準識別長期風險的微創檢測工具，已成為早期介入與預防的迫切醫學需求。
為突破此一侷限，2025年發表自《Alzheimer's Dement》的研究利用高通量蛋白質體學檢測技術，深入分析來自美國動脈粥樣硬化風險研究 (ARIC)中 11,277 名參與者的臨床數據，透過機器學習以及多個世代的外部驗證，成功開發了失智症 SomaSignal檢測(dSST)，此一創新的蛋白質預測技術，將能有效評估並預測長達 20 年內的失智症發病風險，為大腦健康的早期防護提供更具前瞻性的預防策略。
失智症 SomaSignal 檢測（Dementia SomaSignal Test , dSST）
dSST是將最先進的血液蛋白質體分析技術與人工智慧（AI）結合，透過分析血液中蛋白質表現模式，建立與未來失智風險相關的預測模型。SomaSignal Test的基礎在於精準的數據採集，檢測過程僅需抽取極微量（約 55 微升）的血液樣本，運用SomaScan高通量蛋白質體學分析技術，在一次檢測中精準掃描血液中多達5,000-7,000種蛋白質的表現量，接著利用AI 機器學習技術識別與當前健康狀況和未來發展軌跡相關的蛋白質變化模式，每種模式都成為特定 SomaSignal 檢測的基礎。dSST即是將蛋白質體分析結果透過多層次的進階演算法進行嚴格的篩選與收斂，最終從數千種候選蛋白質中，找出 25 種與未來 20 年失智症發病風險具備最強烈相關性的關鍵指標蛋白質 。
這25種被挑選出來的核心蛋白質，在生物學上與神經退化相關機制具有已知或推測關聯，科學研究證實這些蛋白質的異常變化能高度反映大腦神經退化的早期微觀過程，涵蓋了神經發炎、血腦屏障功能障礙、類澱粉蛋白的代謝異常，以及神經元與細胞的實質損傷（例如包含在演算法中的神經絲輕鏈蛋白 NfL）。在確立了這些關鍵蛋白質後，並納入加速失效時間（accelerated failure time）模型進行加權計算，最終轉換為一個單一且連續的數值，也就是dSST分數，可作為個體未來 20 年失智風險的量化指標，還能將受測者精準劃分為低風險、中低風險、中高風險與高風險四個等級，幫助臨床醫師與民眾直觀地掌握長期風險，進而及早規劃專屬的大腦防護與預防介入策略。
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| 圖1. SomaScan檢測找出的蛋白質特徵與標準臨床測量結果進行比較，利用機器學習識別與當前健康狀況和未來發展軌跡相關的蛋白質變化模式，每種模式都成為特定SomaSignal檢測的基礎。 |
長期與短期的雙重預測優勢
在美國社區動脈粥狀硬化風險(ARIC)研究世代的分析中dSST 穩健的預測表現，針對平均 60 歲的中年族群，成功預測了 20 年的失智發病風險，結合年齡指標評估時，預測準確度指標(AUC)高達0.811，大幅超越單獨使用年齡(AUC 0.776)與傳統的 APOE 基因型預測(AUC 0.600)(圖2A)。此外，dSST 的風險分層能有效區分實際的發病率，在20年追蹤期內，低風險組的實際發病率為3.8%，而高風險組則高達 35.6%，兩者發病風險差異高達9.39倍(圖2B) 。針對平均75歲的高齡族群，dSST在5年內的短期風險預測表現更佳，結合年齡評估AUC可達0.807(圖2C)，高低風險組的發病率落差更擴大至13.47倍(20.3% vs 1.5%)(圖2D)。此外，模型預測機率與實際觀察到的發病機率高度吻合，展現了 dSST 模型在失智風險預測上優異的準確性與校準能力。
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| 圖2. ARIC 世代中dSST分數在預測20年與5年風險的AUC以及不同 dSST 風險等級(低、中低、中高、高)的無失智症事件機率差異。 |
跨越國際的精準預測能力
為確認在美國開發的 dSST 模型，是否能有效應用到不同地區和族群，採用了在日本的 NILS-LSA(國立長壽醫療研究中心的老化縱向研究)隊列進行外部驗證。結果顯示，在日本世代中dSST 依然成功預測了 20 年的失智症風險，取得AUC 0.677的良好表現，並且結合年齡作為共同預測因子時，AUC則顯著提升至0.751(圖3A)，在風險分層結果中，能顯著將觀察發病率從低/中低風險組的29.0%區分至高風險組的63.4%(圖3B)，證實了該模型具備跨族群的穩定預測效能與風險分層能力。
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| 圖3. dSST預測NILS-LSA世代20年失智症風險的AUC以及不同dSST風險等級(低、中低、中高、高)的無失智症事件機率差異。 |
不限病因的全方位大腦指標
在5年與20年的風險預測上，dSST 的表現在本研究中整體預測表現優於或補充現有標記。若將 dSST 與現有主流標記結合使用，當 dSST 結合現有生物標記如 p-tau181 時，AUC 可顯著提升(圖4)，證明dSST 能捕捉到現有檢測工具無法提供的獨特生物學預測資訊，具備極佳的臨床輔助價值 。
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| 圖4. dSST分數與其他ADRD血漿生物標記(Aϐ42/40、GFAP、NfL 及 p-tau181)在區分20年失智風險上的AUC比較 |
透過巴爾的摩縱向老化研究(BLSA)世代的長期追蹤分析，證實dSST與認知功能退化、大腦結構、生物標記等具有高度關聯，較高的dSST分數不僅與受測者在各個認知領域 (包含言語記憶、執行功能及MMSE等)的顯著衰退具有高度關聯，亦能預測大腦整體、灰質、白質及各腦葉區域的加速萎縮(圖5)，並與阿茲海默症早期常受影響的內側顳葉區域萎縮呈現顯著關聯。
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| 圖5. 顯示dSST 分數與局部大腦體積差異，以及與大腦萎縮速率(全腦、灰白質及各腦葉)和 SPARE-AD(反映阿茲海默症萎縮模式的指標)分數的相關性 |
在正子斷層造影(PET)的病理對照中，dSST 分數展現出識別類澱粉蛋白(Aϐ)PET 陽性狀態(AD診斷之黃金標準)的能力(AUC = 0.724)，表示dSST分數顯示與AD相關病理具有良好關聯性(圖6)。而在血漿標記的對比中， dSST 分數與四種血漿ADRD生物標記中關聯性上，可以明顯看出dSST與NfL(一種非特異性神經元損傷標記)的相關性最強(調整後R2 = 0.247)，除此之外，dSST分數亦與反映類澱粉蛋白代謝異常的比例呈顯著負相關，並與反映神經發炎與膠質增生的 GFAP及Tau蛋白病理標記p-tau181呈顯著正相關(圖7)。
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| 圖6. 比較dSST分數與多種ADRD血漿生物標記(Aϐ42/40、GFAP、NfL、p-tau181)在區分受測者Aϐ PET狀態的能力 |
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| 圖7. dSST 分數(分為四個風險顏色)與各項 ADRD 血漿生物標記(Aϐ42/40、GFAP、NfL 及 p-tau181)濃度之間的線性關聯性 |
這顯示 dSST 雖被定義為不限病因的預後工具，卻能精準地同步監測神經元損傷、澱粉樣蛋白沉積、神經膠質增生及 Tau 蛋白病變等多重生物學特徵，展現其作為全方位失智風險預測工具優越的臨床價值。
風險並非一成不變，點亮逆轉未來的契機
進一步追蹤4,480名參受測者從中年跨越至晚年長達20年的風險動態變化，結果發現約有44.4%的受測者在歷經20年後仍維持在相同的dSST預測風險等級，另外超過65%的低風險組與高風險組參與者維持了原有的分層狀態(圖8)。更具臨床意義的是若受測者在步入晚年時風險等級往上攀升，其隨後的 5 年失智風險亦會隨之增加；反之，若風險等級下降，其後續觀察到的失智發生率亦較低，此一發現強而有力地證明了失智症風險並非一成不變，透過長期的生理指標追蹤，我們不僅能精準掌握不同年齡階段的大腦健康趨勢，更能將此預測分數作為追蹤與評估預防介入成效的重要依據 。
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| 圖8. ARIC 世代中 dSST 風險從中年(20年風險評估)到晚年(5年風險評估)的風險變化。 |
失智症 SomaSignal™ 檢測（dSST）是一種微創且具高擴展性的血漿蛋白質體學工具，透過分析多種與神經退化相關的蛋白質訊號，能在症狀出現前提供長達 20 年的失智風險評估，並且不依賴單一神經病理機制，預測全因性失智風險。
在精準醫療的發展趨勢下，dSST 有潛力協助醫療人員於認知障礙出現前辨識高風險族群，作為早期風險分層與長期追蹤的輔助工具。
此外，長期追蹤結果顯示，個體風險等級的變化與後續失智發生率之間具有顯著關聯，顯示其未來有潛力作為評估生活型態或治療介入效果的動態參考指標。
【參考文獻】
Duggan MR, Paterson C, Lu Y, et al. The Dementia SomaSignal Test (dSST): A plasma proteomic predictor of 20-year dementia risk. Alzheimer's Dement. 2025;21:e14549. https://doi.org/10.1002/alz.14549
Danni AG, Robert FH, Zhana K, et al. Blood protein levels predict leading incident diseases and mortality in UK Biobank. medRxiv. 2023. doi:10.1101/2023.05.01.23288879
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