乳癌是全球女性最具威脅性的惡性腫瘤，亞洲地區的乳癌流行病學展現出與歐美國家截然不同的異質性，最顯著的特徵即是發病年齡的年輕化，西方國家女性乳癌發病高峰落在60至70歲，而亞洲女性則大幅提前至40至50歲區間，在台灣更有超過30%的患者是在50歲以前(即停經)被診斷出來的年輕乳癌。
傳統觀點常將病因歸咎於遺傳突變(如BRCA1/2)或西方化生活型態，然而基因突變僅能解釋約20%的年輕病例，而西方化飲食與環境荷爾蒙等因素，雖與乳癌風險攀升相關，卻難以完全解釋發病年齡的巨大世代偏移。近年隨著高通量定序技術的發展，醫學界逐漸將目光轉向人體內最大的共生系統-腸道微生態。最新臨床多體學證據指出，腸道菌群不僅是連結環境因子(如高脂飲食、內分泌干擾物)與宿主免疫的橋樑，更在乳癌的促癌機制、內分泌治療穩定性，以及復發風險的精準預測上，扮演長期被忽視的重要角色。
一、年輕乳癌的特異性病理特徵：微生態多樣性喪失(LOMD)
腸道微生態是人體不可或缺的共生系統，在評估腸道微生態健康時，α-多樣性是衡量菌群豐富度與均勻度的關鍵指標，健康人的腸道多樣性會隨年齡老化而自然遞減，然而科學家發現，乳癌患者的腸道微生態失調呈現高度的停經狀態特異性，為亞洲乳癌的年輕化謎團提供了全新視角。一項針對267名台灣女性(包含早期乳癌患者與年齡相仿的健康對照組)的前瞻性研究，透過 16S rRNA 基因定序深入分析，發現停經前與停經後的腸道菌群結構存在著顯著差異，Shannon entropy 所代表的α-多樣性在停經前乳癌患者(Pre-BC)中顯著低於停經前健康對照(Pre-C)，此現象被稱為微生態多樣性喪失(Loss of Microbiota Diversity, LOMD)，LOMD代表可能反映腸道菌相失衡，並與宿主免疫調控異常相關。而這種多樣性顯著減少的現象在停經後患者(Post-BC)與其對照組(Post-C)的比較中並未觀察到，顯示對於年輕女性而言，腸道多樣性驟降是獨立於年紀之外，與乳癌高度相關的特徵。
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| 圖1.停經前乳癌患者(Pre-BC)的α-多樣性(Shannon entropy)顯著低於停經前健康對照組 (Pre-C)，但此現象未在停經後乳癌組中觀察到 |
除了α-多樣性的降低，整體微生態結構(β-多樣性)的分析也顯示，乳癌患者與健康對照組間存在極顯著的差異。在臨床特徵上，停經前乳癌患者的腫瘤體積顯著大於停經後患者，且黃體素受體(PR)陽性率高達80%，顯示出年輕型乳癌在內分泌與微生物交互作用下的獨特侵襲性輪廓。而在門的層級上，健康的停經前女性腸道內富含放線菌門，健康的停經後女性富含疣微菌門，而停經後乳癌患者則表現出變形菌門的異常增加。
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| 圖2. 門(Phylum)與種(Species)層級的相對豐度 |
二、雌激素微生物組:腸道菌影響賀爾蒙的機制
腸道菌群干預乳腺癌變的核心機制之一為雌激素微生物組，這是一群攜帶特定基因(如GUS與BG基因)，能干預宿主雌激素代謝與循環濃度的腸道細菌總稱。在正常代謝中，活性雌激素會在肝臟結合解毒後排入腸道，並隨糞便排出體外以維持荷爾蒙平衡，但當微生態失調時，富含β-葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase)與 β-葡萄糖苷酶(β-glucosidase)的細菌會大量增殖，將這些廢棄雌激素去結合，使其恢復活性並被腸道重新吸收。這種非自然回收機制導致體內內源性雌激素異常累積，持續刺激乳腺組織，促進細胞增殖，大幅增加了 DNA 複製錯誤的機率，被認為是可能影響ER+乳癌風險的重要因素之一。
代謝路徑預測分析進一步發現，年輕停經前乳癌患者的腸道菌群在芳香族生物胺降解與雄烯二酮降解等路徑上顯著活躍，雄烯二酮是合成雌激素的前驅物，顯示細菌不僅回收雌激素，更從源頭參與了激素的轉化與調控。此外，年輕患者的微生態還過度活化了細胞週期失控及促癌的Notch與Wnt訊息傳導路徑，而停經後患者則集中於醛固酮合成與化學致癌等路徑，證實不同停經狀態下的乳癌，其微生態驅動機制具有高度異質性，而雌激素微生物組的失調，可能為理解亞洲乳癌年輕化提供重要的生物學線索。
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| 圖3.a發現停經前乳癌患者的腸道菌主要涉及類固醇相關(如雄烯二酮降解)與致癌信號(Notch/Wnt)路徑；b則對比停經後乳癌，顯示其菌群功能更偏向醛固酮合成與化學致癌路徑 |
而在乳癌復發的高風險患者群體中，最顯著的前兩大路徑分別是β-葡萄糖苷酶（β-glucosidase）與長鏈脂醯輔酶A合成酶（Long-chain acyl-CoA synthetase, ACSL）。β-葡萄糖苷酶正是構成雌激素微生物組的關鍵去結合酵素，其過度活躍意味著患者在治療前就面臨著極為嚴重的內源性雌激素異常回收；而長鏈脂醯輔酶A合成酶則廣泛參與了細胞的脂質代謝重編程，大量文獻證實其在乳癌細胞中過度表現時，會直接促進侵襲性表型的發展並誘發對多種化療藥物的抗藥性，顯示微生態可能同時影響發炎、免疫、激素代謝與脂質代謝，進而與治療反應相關。
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| 圖4.復發組在治療前的功能路徑，異常集中於與雌激素代謝相關的β-葡萄糖苷酶及長鏈脂醯輔酶A合成酶 |
三、停經狀態特異性之微生物診斷標記
為了找出與乳癌發生真正相關的腸道菌種標記，研究人員首先透過收集患者的糞便檢體進行 16S rRNA 基因定序，接著運用多重生物資訊演算法來初步篩選不同組別間具顯著差異的微生物群，並針對年齡效應進行了區分，以釐清哪些細菌變化是源自於自然老化，哪些則是乳癌病理所引發的特異性改變。
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| 圖5.利用 LEfSe 分析比較停經前後及對照組的差異，找出潛在微生物標記 |
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| 圖6. 使用Heatmap比較停經前與停經後乳癌患者間的差異微生群 |
最終研究識別出了14種與乳癌病理密切相關的關鍵菌株，它們在不同停經階段扮演致癌或抑癌的角色，針對年輕乳癌與老年乳癌，這些微生物標記展現了明確的群落特徵：
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| 圖7.a呈現停經前乳癌特有的標記(如雙歧桿菌減少，Anaerostipes 與 Bacteroides fragilis 顯著增加)；b呈現停經後乳癌特有的標記(如變形菌門與克雷伯氏肺炎菌 Klebsiella pneumoniae 增加)；c則呈現無論停經狀態皆適用的乳癌共通微生物標記 |
- 脆弱擬桿菌(Bacteroides
fragilis)與Anaerostipes：
B. fragilis 是一種廣泛與大腸直腸癌發生相關的知名致病菌，具備跨器官致癌能力的病原菌，與乳癌相關，可能透過發炎或代謝影響腫瘤發生。分析顯示此類細菌的豐度在整體乳癌患者群體中與年齡呈現顯著負相關，但在健康女性對照組中卻無顯著，意味著越年輕的乳癌患者，體內潛伏的 B. fragilis 就越多，顯示其可能與年輕乳癌的發生具有相關性。
- 肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella
pneumoniae)：
在停經後乳癌患者體內，佔據主導地位的致癌微生物轉變為變形菌門的 K. pneumoniae，這是一種常見於醫療照護相關感染的條件致病菌，但在腸道微生態失調的環境下，它可能與腫瘤相關發炎與微環境變化有關。K. pneumoniae 為常見條件致病菌，在微生態失衡下可能促進發炎反應並影響腫瘤微環。在乳癌患者中，K. pneumoniae 的豐度與年齡呈現顯著的正相關，而此現象在健康對照組中同樣不存在。這解釋了為何在自然老化、免疫力下降的停經後女性中，由 K. pneumoniae 等致病菌主導的微生態失調，會成為促發乳癌的重要病理機制。
- 雙歧桿菌(Bifidobacterium spp.)等益生菌：
Bifidobacterium是維持免疫穩態的核心益生菌，這類益生菌具備卓越的抗腫瘤特性，能調節巨噬細胞與 T 細胞活性並抑制 DNA 損傷。在健康族群的生理軌跡中，其豐度會隨老化而自然遞減，但在停經前乳癌患者體內，卻出現了無法用年齡解釋的斷崖式減少，代表了年輕乳癌患者腸道內免疫調節與抑制DNA損傷功能的嚴重缺損。
除了雙歧桿菌，而 Akkermansia muciniphila 的顯著減少，則是停經後乳癌特有的微生態特徵；至於跨越停經狀態、在所有乳癌患者中皆呈現豐度下滑的，則是 Ruminococcus gnavus 與 Rothia mucilaginosa。相反地，伴隨著自閉症與發炎性腸道疾病的病原菌 Sutterella 以及 Haemophilus parainfluenzae，則成為了跨越停經狀態，在所有乳癌患者體內普遍增長的通用型致癌標記。
四：長期的賀爾蒙治療對腸道微生態穩定性的影響
手術與化療後，長達數年的輔助性內分泌治療(如Tamoxifen與Letrozole)是防堵ER+乳癌復發的防線，但由於雌激素微生物組的雙向交互作用，長年服藥是否會破壞腸道微生態，進而影響整體免疫力的問題令人擔憂。一項 2026 年的前瞻性縱向研究，追蹤了48名患者並進行序列性糞便採樣分析，證實長達約一年的單獨內分泌藥物介入，並未顯著改變患者腸道菌群的總體組成與與結構，不管是厚壁菌門或擬桿菌門的比例，在治療前後皆保持著驚人的穩定性，經由機器學習演算法也確認了藥物並未引發微生態的劇烈動盪。
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| 圖8.a顯示發生復發的患者，在治療前的α-多樣性顯著低於未復發的患者，且單一長期內分泌治療並不會改變多樣性；b. PERMANOVA 分析確認了治療前後的整體β-多樣性無顯著差異 |
這項結果首先展示了人類腸道微生態系統在面對臨床常規劑量的內分泌藥物介入時，擁有遠超預期的韌性及恆定性，這與過去動物實驗中觀察到的脆弱性存在巨大的物種間差異，對於需要經歷五年以上內分泌治療的乳癌倖存者而言，按時服藥並不會對腸道微生態造成毀滅性的破壞。
然而，這份穩定性背後也隱藏著一個令人憂心的臨床推論：既然內分泌治療本身並不會導致腸道菌群結構的劇烈動盪，那麼在那些最終不幸復發的患者(Recu組)腸道內所觀察到的嚴重微生態失調與特定菌群的暴增，必然不是藥物副作用的產物，相反地這些異常的微生態特徵，極有可能是早於治療前就已存在於患者體內，並主動驅動癌症產生抗藥性與復發的獨立病理因素。
五、Sutterella與Ruminococcus接力引起的乳癌復發機制
針對接受化療加Letrozole的高風險群體，研究發現即使臨床特徵與基因風險評估相似，復發患者的腸道微生態卻展現出極端惡化的病態特徵
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| 圖9.使用機器學習的隨機森林演算法，找出分類復發最重要的關鍵特徵(Sutterella與 Ruminococcus) |
1. 治療前的多樣性喪失與Sutterella富集
早在治療前，復發患者就已出現α-多樣性顯著偏低的脆弱狀態，以及致病菌 Sutterella的豐度異常飆升。Sutterella可能透過誘導巨噬細胞朝 M2 型極化，改變腫瘤微環境；M2 型巨噬細胞會分泌生長因子促進血管新生，並壓制 T 細胞的免疫監視。當患者體內的腫瘤微環境被 Sutterella
改造為高度免疫抑制的狀態時，癌細胞便獲得了極強的化療抗性，這解釋了為何這些患者在接受標準化療後，殘存的癌細胞仍能蟄伏並伺機反撲。
2. 治療後的Ruminococcus爆發與荷爾蒙失調
治療約一年後，復發患者體內的Sutterella下降，取而代之的是Ruminococcus
gnavus的異常飆升。Letrozole作為芳香環轉化酶抑制劑，其藥理機制是透過阻斷雄性激素轉化為雌激素的途徑，來徹底抽乾患者體內的雌激素，從而餓死 ER+乳癌細胞，但Ruminococcus 的增加與荷爾蒙相關代謝路徑變化有關，巧妙繞過藥物的封鎖線，為腫瘤細胞提供替代性荷爾蒙支持，可能與內分泌抗藥性及復發風險上升相關。
在接受化療加上內分泌治療的患者中，發生復發的患者在治療前具有較高的Sutterella豐度，而在治療後一年則有較高的Ruminococcus豐度，研究數據發現一個驚人的關聯，在治療前復發患者體內的Sutterella與Ruminococcus豐度呈現極高的正相關，這種近乎完美的協同生長趨勢，在未復發組以及治療後的樣本中均不存在。這項結果顯示早期由Sutterella營造的免疫抑制微環境，為後續Ruminococcus的增殖與荷爾蒙代謝的影響提供了絕佳溫床。代謝路徑分析也證實，在復發患者體內，這兩株菌的群落異常與特定的代謝路徑高度相關，特別是與雌激素重新吸收相關的 β-葡萄糖苷酶以及長鏈脂醯輔酶A合成酶路徑，後者已被證實與乳癌的藥物抗性及侵襲性惡性表型密切相關。
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| 圖10.復發患者在治療前Sutterella顯著飆高，而治療一年後Ruminococcus顯著增加 |
六、微生態標記的非侵入式臨床診斷價值
在不同停經階段的乳癌風險預測，研究團隊基於特異性菌群的相對豐度，構建了非侵入式的診斷比值，亦即將富集的致病菌總和除以衰減的益生菌總和。以停經前女性為例，研究人員將
B. fragilis、Anaerostipes、Haemophilus parainfluenzae 與 Sutterella 等致病菌的豐度相加，再除以包含 Bifidobacterium spp. 在內的多種益生菌總和。計算結果顯示，停經前乳癌患者(Pre-BC)的平均比值約為健康對照組(Pre-C)的十倍，兩者存在顯著的統計學差異。進一步將此診斷比值應用於ROC曲線分析後證實，各組的鑑別力極佳(AUC 達0.826至0.887)，為未來將腸道微生態檢測納入乳癌常規早期篩檢，奠定了堅實的科學證據。
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| 圖11.利用特異性菌相豐度比例(增加的細菌除以減少的細菌)所計算出的診斷價值，透過 ROC 曲線顯示，停經前乳癌的曲線下面積 (AUC) 為 0.826，停經後乳癌的 AUC 更高達 0.887，代表極佳的臨床鑑別能力 |
在復發風險預測中，研究團隊開發了S1/S2 微生態動態評分系統，精準捕捉從免疫抑制期(Sutterella 主導)向內分泌抗性期(Ruminococcus 主導的動態轉換。透過將治療前的 Sutterella / Ruminococcus 相對豐度比例(S1)，除以治療約一年後的比例(S2)，作為衡量該患者微生態整體致病軌跡惡化程度的綜合指標。回溯性驗證顯示，最終復發的患者的S1/S2平均比值高於未復發組的十三倍，兩組之間存在極度顯著的統計學差異。將評分系統應用於ROC曲線，結果顯示在區分復發與否的AUC高達0.967，展現了極優異的鑑別力，意味著憑藉非侵入性的糞便檢測，就得以有極高的把握度，能夠從一群臨床特徵看似完全相同的高風險患者中，精準挑出那些即將對藥物產生抗性並走向復發的病患並且由於第二次糞便採樣(S2)的時間點，平均發生在臨床影像學確認復發事件的整整 12 個月之前，這賦予了 S1/S2 評分系統提前預警能力，為臨床醫師爭取了長達一年的黃金時間來調整治療策略 。
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| 圖12. 將治療前後的Sutterella與Ruminococcus豐度相除所得出的腸道菌比例分數，能以極高的準確度(AUC高達0.967）精準區分出復發患者 |
七、腸道菌微生態彌補cfDNA 與EPclin的侷限性
在精準腫瘤醫學中，血液液態活檢與組織多基因預測模型常被視為治療決策的黃金標準，然而最新研究揭露了這些工具在預測長期內分泌治療抗藥性上的巨大盲區:
1.游離DNA(cfDNA)的即時性侷限
游離DNA(cfDNA)具備非侵入性且半衰期短的特點，常被用於即時監控治療反應與偵測早期復發。研究團隊分析了患者治療前的cfDNA突變圖譜，發現腫瘤較大、分期較晚的患者其突變比例確實較高，符合一般的醫學認知，然而在預測高風險患者未來的復發時cfDNA在本研究中未顯示良好的復發預測能力，在接受相同化療加上 Letrozole療程的未復發組(CLet)與復發組(Recu)之間，其治療前的 cfDNA 致病性變異種類與比例幾乎完全相似，證明單靠血液中的腫瘤DNA資訊，無法預判哪些癌細胞會在長期內分泌治療中發展出抗藥性而導致復發。
2.EndoPredict (EPclin) 基因評分的預測破局
EndoPredict(EPclin)是臨床權威的乳癌多基因預測工具，能精確評估復發風險並指導化療決策，研究證實了EPclin的準確性，被評估為低風險的患者在免除化療後，長期存活率達100%且無人復發；而被評估為高風險的並接受化療的患者在接受化療後，也成功避免了復發。然而，盲點出現在最終復發組，這群不幸復發的患者同樣被EPclin評估為高風險，並接受標準化療，但仍無法避免復發，顯示基因評分雖能反映腫瘤風險，卻無法完全預測治療後的生物學行為，這突顯了傳統基因檢測僅能評估腫瘤當下的凶險程度與化療需求，卻無法預知宿主的代謝與免疫環境是否會協助癌細胞逃脫藥物追殺
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在 cfDNA 與 EPclin 皆無法預測復發的情況下，腸道微生態填補了這個死角，基因表現看似相同的兩組患者，其微生態卻有著天壤之別。復發患者早期Sutterella的飆升與後續Ruminococcus的反撲，結合 S1/S2 評分高達0.967的預測AUC，顯示腸道菌群可能是獨立於腫瘤基因之外，影響復發風險的重要因子之一。
八、從非侵入式診斷到微生態重建的臨床價值
最新的多體學研究證實，腸道微生態在乳癌發生與抗藥機制中扮演著不可或缺的核心角色，顛覆了單純將癌症視為基因突變疾病的狹隘觀點。從年輕女性特有的微生態多樣性喪失(LOMD)、雌激素微生物組的異常荷爾蒙回收，到 Sutterella與Ruminococcus聯手驅動的內分泌抗藥性，皆顯示出腸道菌群的影響力。這項微生態的發現帶來了非侵入式精準預測的突破，相較於傳統組織切片或存在盲區的血液cfDNA，未來臨床上僅需透過糞便樣本追蹤特定菌群比例(如S1/S2動態評分)，即可在癌症復發前一年發出精準警訊，為醫療團隊爭取提早介入的黃金時間。
此外，腸道菌群具有高度可塑性，為癌症預防與治療提供了潛在的微生態調整策略。雖然先天基因突變難以逆轉，但透過飲食調整與益生菌介入，可能有助於改善腸道菌相失衡，並進一步影響與雌激素代謝相關的生理機制。然而，相關微生態介入（如飲食或益生菌）對於治療反應與復發風險的實際影響，仍有待更多前瞻性臨床試驗加以驗證。整體而言，在精準醫療的發展趨勢下，腸道微生態的監測與調控有望成為乳癌風險管理的重要輔助工具，並可與基因體學資訊相互整合，作為未來預防與復發評估的潛在策略之一。
【參考文獻】
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menopausal-specific gut microbiota in premenopausal breast cancer. Exp Mol Med.
2021 Oct;53(10):1636-1646. doi:
10.1038/s12276-021-00686-9. Epub 2021 Oct 27. PMID: 34707191; PMCID:
PMC8569190.
2.
Hou, MF., Li, CL., Moi, SH. et al. Longitudinal
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cancer recurrence. Commun Med 6, 117 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01384-1
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