心肌梗塞不是突然發生！蛋白質體分析如何提早看見心血管風險？

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「明明才剛做完健康檢查，膽固醇正常、血壓正常，怎麼還會突然心肌梗塞？」

幾乎每當新聞報導名人或看似健康的人突然因心血管疾病猝逝，這個問題就會再次被提出。

我們一直以為，只要健檢沒有紅字，就代表心血管沒有問題；但最新研究發現，真正的風險，可能早已藏在血液中的蛋白質變化裡。

現行醫療模式與常規健檢，主要建立在尋找已發生的結果上，透過單一指標如血糖、膽固醇或影像學檢查等，來確認器官組織是否已出現受損、疾病是否已經發生，當指標亮起紅燈，或是影像顯示出異常時，通常意味著病理變化已經累積了一段時間，此時的醫療介入方向往往是控制病情或延緩惡化，以心血管猝逝為例，許多患者在發病前的傳統脂質指標完全正常，因為傳統檢測無法完整反映早期的發炎、免疫及其他生物學變化。

隨著分子生物技術的進步，高通量蛋白質體檢測正嘗試補足這一缺口，抽血除了檢驗少數單一指標外，還可以利用高靈敏度的蛋白質體分析技術，一次分析血液中數千種甚至多達上萬種蛋白質的動態表現。國際大規模研究顯示高通量蛋白質體模型能涵蓋發炎、凝血、免疫等十多種關鍵生物學系統，對於心血管風險的預測具備高精準度和敏感度，能提供傳統臨床指標之外的風險資訊。

 


問題不一定在於健檢做得不夠，而是目前多數健檢著重於評估已知危險因子與疾病徵象，未必能完整反映身體正在發生的生理變化

精準健檢過去聚焦於基因定序，基因定序能說明先天的潛在風險，但無法反應疾病現在是否正在發生，要實現動態風險預測，需要更即時、更全面的數據，這正是蛋白質體學能發揮臨床價值的一個方向，蛋白質則是人體功能的實際執行者，會隨著飲食、壓力、環境毒素及早期病理變化而產生動態波動，這些蛋白質共同構成了一個複雜的交互網絡，能反映免疫、代謝及器官生理狀態的變化。

最新的高通量蛋白質體檢測技術，只需要極微量的血液，就能利用特殊的晶片技術，一次分析數千甚至上萬種蛋白質，即時掌握全方位的動態健康反應，進而達成系統性的全方位追蹤。最近的大規模臨床研究顯示，透過單次血液樣本掃描數千種蛋白質，已經能夠將蛋白質體學應用在評估心血管風險管理中：

 

一、膽固醇正常，也能找出真正高風險患者

傳統的心血管風險評估如常見的Framingham風險評分，對於一般健康大眾的初級預防效果顯著，然而對於已經確診冠心病且正在吃藥控制的患者，因膽固醇或血壓數值往往已經被藥物壓下，此時傳統指標便難以準確預測他們未來是否會再次復發，為了突破這個瓶頸，科學家轉而從血液蛋白質中尋找答案：

  1. 從千種蛋白質中萃取精華：以美國加州Heart and Soul世代研究的938名穩定型冠心病患者進行分析，從上千種血液蛋白質中，透過演算法精煉出9種最具預測價值的蛋白質，涵蓋了廣泛的生理訊號，包括血管生成異常、免疫系統活化、組織發炎以及微弱的心肌損傷等，這個9種蛋白模型也在挪威的HUNT3大型世代研究中獲得了成功的跨國驗證。
  2. 靜態精準度超越傳統指標： 在預測患者未來4年內發生心肌梗塞、中風、心臟衰竭或死亡的準確度上，如果單看年齡、性別、膽固醇、血壓與糖尿病史等傳統臨床指標，預測準確度僅有0.66，使用9種蛋白模型，準確度則顯著提升至0.74，且在重新分類病患風險等級(NRI)上有顯著的改善，顯示蛋白質模型能減少誤判，並且能夠更準確地區分出誰是真正的高危險群。
    3. 圖1. 根據9種蛋白質模型進行4年心血管風險評分的十分位數分層，以心肌梗塞、中風、心臟衰竭和死亡為終點事件的無事件存活率


  3. 動態追蹤提前預警急性變化：蛋白質體檢測展現了優異的動態追蹤能力，研究人員追蹤了514名患者，並在相隔約4.8年的兩個時間點，分別為抽血檢測9種蛋白分數的變化，結果發現了兩條截然不同的軌跡：

圖2. 顯示相隔4.8年的兩次抽血數據中，後來發生心血管事件的患者，其9種蛋白風險分數的上升幅度顯著高於未發生事件的患者
圖2. 顯示相隔4.8年的兩次抽血數據中，後來發生心血管事件的患者，其9種蛋白風險分數的上升幅度顯著高於未發生事件的患者

·         即將發病者的風險上升：有139名患者在第二次抽血之後發生了嚴重的心血管事件，在他們真正發病前，體內的9種蛋白風險分數呈現出異常的上升趨勢，每年的絕對風險增幅中位數高達1.86%，高於傳統模型所估算的1.00%。

·         未發病者的平穩數據：反觀在整個長達數年的追蹤期間都無復發情況的375名患者，他們的9種蛋白風險分數一直保持平穩，年增幅僅有微弱的0.65%。

二、一款降膽固醇神藥，為什麼最後反而害死人？

新藥開發過程中，最怕遇到臨床效果數據亮眼，卻暗藏致命副作用的狀況，在著名的ILLUMINATE臨床試驗中，藥廠開發了一款名為 Torcetrapib 的降血脂藥物，初期的臨床數據非常漂亮，患者的高密度脂蛋白膽固醇大幅提升72%，並低密度脂蛋白膽固醇下降25%，若單從傳統血脂理論來看，這應是一款極具保護力的降血指神藥。

然而，該試驗卻在進行到一半時被緊急終止，因為服用該藥物的患者，其心血管事件絕對風險反而增加了1.2%，死亡率也增加了0.4%，為了找出傳統血脂指標未能反映的盲點，科學家利用高通量蛋白質體學技術，回顧分析了患者服藥3個月後的血液樣本，針對1129種蛋白質進行檢測，結果發現有高達 200 種蛋白質的濃度在短時間內發生了顯著改變，進一步的生物途徑分析揭露了隱藏的全身性反應：

  1. 免疫與發炎失調： 受該藥物影響最顯著的十大生化途徑中，有高達 8 項與免疫和發炎反應直接相關，引發了非預期的免疫干擾。
  2. 血壓與內分泌異常：藥物異常活化了與醛固酮合成或釋放相關的8種蛋白質，從分子層面解釋了患者血壓升高的副作用。
    圖3.受Torcetrapib顯著改變的蛋白質與醛固酮合成與釋放機制關聯路徑
    圖3.受Torcetrapib顯著改變的蛋白質與醛固酮合成與釋放機制關聯路徑

  3. 精準預測傷害： 當科學家將這些蛋白質數據套用至專門預測心血管風險的9種蛋白模型時，發現患者服藥僅3個月，其預測風險分數就攀升了 1.08%，與最終臨床耗費一年半才觀察到的1.2%真實風險增幅高度一致，顯示蛋白質體分析有潛力在不可逆的傷害發生前，提早發出風險警報。
    圖4.展示患者服藥3個月後，Torcetrapib 組的9種蛋白質模型預測風險分數呈現顯著的絕對上升，而對照組則無此現象。
    圖4.展示患者服藥3個月後，Torcetrapib 組的9種蛋白質模型預測風險分數呈現顯著的絕對上升，而對照組則無此現象。


三、減肥真的有效嗎？蛋白質比體重更早知道答案

在2022年的一項大型研究中運用來自9個大型臨床試驗、高達22,849名參與者的32,130份血液樣本，透過機器學習演算法，進一步從5000多種血液蛋白質中，精煉出一個包含27種蛋白質的心血管通用風險預測模型，驗證了蛋白質體檢測是可靠、個人化且動態的心血管風險指標，能夠概括關鍵的生物機制，可望縮短藥物研發路徑，提高藥物成本效益，並改善患者預後。

這27種蛋白質涵蓋了發炎、凝血系統、能量代謝、細胞免疫、血管新生等10個主導心血管健康的關鍵生物學系統，並且其中有12種蛋白質顯示與心血管疾病相關的基因因果特徵有關，顯示此模型的生物學合理性。

  1. 心血管風險預測精準度提高 在包含11,609名參與者的獨立驗證世代中，27種蛋白質模型展現了極佳的鑑別力，依據蛋白質預測分數，研究團隊將受試者分為四個風險等級，以其4年內實際發生心血管事件的比例分為低風險組(5.6%)、中低風險組(11.2%)、中高風險組(20.0%)，以及高風險組高達(43.4%)。
    若將預測風險前後各20%的人群相比，蛋白質模型能找出高達6.7倍的實際事件發生率差異，而血壓、膽固醇等指標的傳統臨床模型則區分出2.9倍的差距，若將傳統臨床數據加入蛋白質模型，整體的預測準確度僅微幅提升了0.01到0.02，顯示27種蛋白模型已涵蓋大量與心血管風險相關的生物資訊，具有獨立提供風險評估資訊的潛力。
    圖5. 將合併驗證世代(超過1.1萬人)劃分為低、中低、中高、高風險四類後的Kaplan-Meier 存活曲線，以及各類別的預測風險與實際觀察到的4年事件率對比
    圖5. 將合併驗證世代(超過1.1萬人)劃分為低、中低、中高、高風險四類後的Kaplan-Meier 存活曲線，以及各類別的預測風險與實際觀察到的4年事件率對比

  2. 追蹤各種干預措施的動態變化 這個模型凸顯蛋白質體檢測的科學價值在於無論風險的改變是來自於自然老化、生活型態改變還是各式藥物作用，都能靈敏地反映出變化趨勢：

    • 捕捉正向控制的風險降低：在DiRECT試驗中，透過嚴格基層飲食控制而成功減重平均達10公斤並緩解糖尿病的患者，蛋白質模型準確預測其心血管事件風險大幅下降了6.7%。在EXSCEL試驗中，使用具心血管保護效益的新型降糖藥(Exenatide)，患者用藥僅1年後，模型即偵測到風險顯著下降了1.49%。
    • 捕捉負向危害的風險上升：蛋白質模型不僅能反映自然老化帶來每年約增加2.25%至4.89%的風險上升，還能提早一到兩年偵測出即將發生急性心血管事件患者體內異常上升的風險分數。更令人矚目的是，針對接受具高度心臟毒性化療藥物的早期乳癌患者，蛋白質模型在約3個月內就捕捉到化療引發的隱蔽性心血管損傷，風險猛然上升了6.2%，在橫斷數據中，模型也辨識出抽菸、糖尿病、癌症病史、高收縮壓及類風濕性關節炎等狀況所帶來的風險升高。
      圖6. 27種蛋白質模型在獨立世代中，能精準偵測出患有風濕性關節炎、持續吸菸、有癌症病史或糖尿病等已知高危群體的風險上升狀態
      圖6. 27種蛋白質模型在獨立世代中，能精準偵測出患有風濕性關節炎、持續吸菸、有癌症病史或糖尿病等已知高危群體的風險上升狀態

    • 反映無效干預的風險變化： 在ACCORD試驗中，過度強化的血糖控制並未實質改善心血管事件發生率，而蛋白質分數也未出現顯著下降，如實反映了控制效果的限制。

 

減肥、運動到底有沒有效？蛋白質分數反應風險變化

傳統的心血管風險評估，很大一部分會受年齡與性別這些無法改變的因素影響，這常讓人感到氣餒，彷彿無論再怎麼努力運動，風險分數還是會隨著年紀變大而增加，高通量的蛋白質體檢測不僅能找出傳統指標錯過的潛在發炎與毒性，更能將減肥、運動或服藥等改善措施，量化為血液中真實可見的風險下降數據。

基因決定可能性，而蛋白質反映現在進行式，蛋白質是人體真正執行各種生理功能的分子，能動態且即時地整合基因與環境的交互作用，相較於靜態的基因檢測或傳統臨床指標，蛋白質體能敏銳反映出個人生活習慣的改變:

圖7. 27種蛋白質模型與常見生物標記對風險變化的敏感性比較
圖7. 27種蛋白質模型與常見生物標記對風險變化的敏感性比較 

                

  • 反應減重與飲食控制的正向效益：在針對糖尿病患者的DiRECT臨床試驗中，參與者透過飲食熱量控制成功減輕體重並使糖尿病緩解，蛋白質模型在追蹤1年時，預測出這些積極改變生活型態的患者，其未來4年的心血管絕對風險顯著下降了6.7%，證明了蛋白質體能即時驗證減重與飲食控制對心血管健康的實質好處。
  • 偵測不良生活習慣導致的風險提高：同樣的27蛋白模型也能捕捉不良生活習慣對心血管造成的傷害，研究顯示，對於持續吸菸的人群，蛋白質模型預測出的心血管事件發生風險會顯著上升，與實際在流行病學上觀察到的高風險狀態高度吻合。

過去所熟知的風險評估，多半依賴2013年ACC/AHA臨床指南所提出的靜態模型，透過年齡、性別、血壓、膽固醇與吸菸等傳統臨床危險因子來推算未來 10 年的發病機率，這些傳統指標在反映即時的風險變化與高危險群的動態分層上仍有其侷限性，隨著高通量蛋白質體學技術的進步，科學家現在能透過單次血液樣本測量數千種蛋白質，建立出如9種蛋白質或27種蛋白質的心血管風險預測模型，這些多重蛋白質模型整合了基因、環境與生活型態的交互作用，展現出更優異的動態風險鑑別力，有望補足心血管精準醫療所欠缺的一角。

蛋白質體檢測的優勢在於其對人體生理變化的捕捉能力，就像是動態反應健康的鏡子，不僅能客觀地評估目前的運動量、飲食或吸菸狀況，更能作為一種通用的風險指標，在積極改變生活型態，如努力減重、戒菸後，蛋白質體檢測能夠有機會比部分傳統臨床指標更早反映風險變化。

過去，我們依靠膽固醇與血壓了解心血管健康；未來，蛋白質體分析有機會讓我們更早看見身體正在發出的警訊。值得注意的是，目前蛋白質體分析仍屬快速發展中的領域，現階段主要作為輔助風險評估工具，未來仍需更多大型臨床研究與醫療指引支持，以建立更廣泛的應用。

 

【參考文獻】

1.           Ganz, P., Heidecker, B., Hveem, K., Jonasson, C., Kato, S., Segal, M. R., Sterling, D. G., & Williams, S. A. (2016). Development and validation of a protein-based risk score for cardiovascular outcomes among patients with stable coronary heart disease. JAMA, 315(23), 2532–2541. https://doi.org/10.1001/jama.2016.5951

2.           Goff, D. C. Jr., Lloyd-Jones, D. M., Bennett, G., Coady, S., D’Agostino, R. B. Sr., Gibbons, R., Greenland, P., Lackland, D. T., Levy, D., O’Donnell, C. J., Robinson, J. G., Schwartz, J. S., Shero, S. T., Smith, S. C. Jr., Sorlie, P., Stone, N. J., & Wilson, P. W. F. (2014). 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines,. Circulation, 129(25_suppl_2), S49–S73. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000437741.48606.98

3.           Williams, S. A., Kivimaki, M., Langenberg, C., Hingorani, A. D., Casas, J. P., Bouchard, C., Jonasson, C., Sarzynski, M. A., Shipley, M. J., Alexander, L., Ash, J., Bauer, T., Chadwick, J., Datta, G., DeLisle, R. K., Hagar, Y., Hinterberg, M., Ostroff, R., Weiss, S., ... Wareham, N. J. (2019). Plasma protein patterns as comprehensive indicators of health,. Nature Medicine, 25(12), 1851–1857. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0665-2

4.           Williams, S. A., Murthy, A. C., DeLisle, R. K., Hyde, C., Malarstig, A., Ostroff, R., Weiss, S. J., Segal, M. R., & Ganz, P. (2018). Improving assessment of drug safety through proteomics: Early detection and mechanistic characterization of the unforeseen harmful effects of torcetrapib. Circulation, 137(10), 999–1010. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028213

5.          Williams, S. A., Ostroff, R., Hinterberg, M. A., Coresh, J., Ballantyne, C. M., Matsushita, K., Mueller, C. E., Walter, J., Jonasson, C., Holman, R. R., Shah, S. H., Sattar, N., Taylor, R., Lean, M. E., Kato, S., Shimokawa, H., Sakata, Y., Nochioka, K., Parikh, C. R., ... Ganz, P. (2022). A proteomic surrogate for cardiovascular outcomes that is sensitive to multiple mechanisms of change in risk. Science Translational Medicine, 14(639), eabj9625. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abj9625


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