20萬筆全外顯子資料 開啟新世代心臟代謝疾病基因研究

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第一套人類全外顯子 SureSelect kit ( WES, Whole Exome Sequencing ) 自 2009 年問世，至今十年左右的時間，WES 已被應用在各個重要的生醫健康主題。它能高效率專注於分析功能蛋白編碼區域 ( CDS ) 的突變，至今因定序成本經濟、自動化快速穩定，成為大規模人群基因研究、檢測的重要工具，越來越多數十萬至百萬個體的龐大基因數據計畫都在進行中 ( 更多大規模 WES 計畫介紹，請看：https://welgene.blogspot.com/2021/08/wes-population.html )，有助發現更多潛藏的基因訊息，促進醫學於疾病與基因檢測、治療策略的未來實用性。

基因生醫研究的領先學術機構 — 麻省理工 - 哈佛博德研究所 ( Broad Institute ) 於 2022 年 2 月 Nature Genetics 期刊，發表由17萬5千筆 WES 中找到的心臟 / 代謝疾病相關罕見基因變異。研究人員自 50 萬人 UK Biobank 基因資料庫中，擷取出 200,337 筆全外顯子定序資料進行分析並獲得以下發現：

1. 57 種疾病相關遺傳變異

包括 MYBPC3、LDLR、GCK、PKD1、TTN 等…已知的遺傳致病基因；並發現微小罕見突變 — GIGYF1，為潛在影響第二型糖尿病的變異基因 ( OR for diabetes >1，正相關 )，且與其他資料庫結果一致。

【圖一】Meta-analysis results for GIGYF1 rare variants and type 2 diabetes across three cohorts.

2. 1.0 – 2.4% 的受測者攜帶罕見致病變異

GCK、HNF1A 基因變異與糖尿病密切相關；PDX1 可能多為 missense 型變異 ( p.Cys18Arg )，找出更深層、微小的罕見突變訊息。

【圖二】Carrier frequencies of putatively pathogenic variants in monogenic diabetes genes.

The top of the graph is a bar chart showing carrier frequencies for loss-of-function (LOF) variants and pathogenic/likely pathogenic (P/LP) variants for genes in which variants are known to cause dominant type 2 diabetes or maturity-onset diabetes of the young (MODY). The bottom of the graph is a pruned heatmap showing associations between such variants with diabetes and chronic kidney disease, where blue indicates lower risk of disease and red indicates increased risk of the disease.


複雜疾病一向都難以進行基因機制剖析，但由 UK Biobank 提供之數十萬筆 WES 資料，Board Institute 得以找到大規模 Exome 數據中蘊含的細微基因訊息，即使 WES 技術已可成熟應用於精準醫療，挖掘研究關鍵、罕見的變異如何影響疾病更加重要，才可在實際臨床檢測的數據中，對應取得有意義的病因來源，並為未來的先進醫療奠定基礎，提升人群健康。



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