正確、可靠、臨床水準的「基因檢測」已是現今醫學的一環，針對致病關鍵點施以對應的標靶藥物或療程。協助病人在最短的時間找到合適的藥物或治療方案，解決過往反覆試藥、換療法的巨大成本，幫助醫師根據真正的病因施以「有效」治療。然而對於目前的常規治療，基因檢測僅止於協助 " 找現成的武器 "，若是突變類型沒有對應的伴隨藥物或療程，那即使找到了關鍵突變也無從下手。因此，若能利用 " 基因資訊 " 製造出 " 療法 "，則為下個世代的醫療開拓了一條大道。
【威健精準基因檢測系列文章請參考】
基因檢測下一步，細胞 / 免疫 / 基因先進醫療開展
過去 ~30 年的基因研究中，一些疾病基因的關鍵突變已被找出，並被用於自動化 NGS 基因檢測。但如果只是檢測還稱不上醫療，真正的醫療還需要有應對的可行治療做法。得力於基因工程學、合成生物學、細胞學、免疫學的進步，現在已能針對癌細胞、罕見疾病突變、遺傳疾病突變進行辨識、對抗、修補等精準治療，期待在常規治療、先進醫療雙重搭配下，將以往束手無策的疾病加以控制甚至治癒。以下為數項基於基因資訊所發展的技術 Adoptive T Cell Therapy ( 細胞 / 免疫療法 )、Nucleic Acid Therapeutics ( 核酸治療 / 疫苗 )、Peptide / Protein Therapeutics ( 大分子藥物 / 疫苗 )：1. Adoptive T cell therapy ( 細胞 / 免疫療法 )， 近年蓬勃發展的新穎精準治療策略，如：
a. TIL ( tumor-infiltrating lymphocytes ) 治療：
分離具可辨認特定癌細胞的 T 細胞，在體外由 IL-2 誘導篩選出對於腫瘤細胞有毒性的 T 細胞 ( TIL )，將之放大培養，再輸回病人體內，以對抗癌細胞。
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| 【圖一】Tumor-infiltrating lymphocytes treatment 概念 |
TIL 治療 ( TIL / TILΔ)) 30 天，小鼠的腫瘤生長受到明顯抑制 ( 圖二 )，可專一攻擊特定癌細胞，並有良好的治療效果。
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| 【圖二】Liver cancer TIL treatment |
b. CAR-T 治療：
自病人免疫細胞分離出 T 細胞，對其加入特殊基因，使其表現可辨癌細胞的生物標籤，打回體內，利用 T 細胞毒殺能力攻擊癌細胞。
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【圖三】CAR-T 治療策略 |
使用非小細胞肺癌 ( NSCLC ) 動物模式檢測 CAR-T 療效，與 Control 組 ( PBS ) 比較，帶有 tumor antigen mesothelin ( Msln ) 專一性 CAR 治療可明顯抑制腫瘤成長，尤以 Msln-CCR2b-CAR ( 研究指出 CCR2b 可加強 Msln-CAR T 細胞的遷移速度 ) 之治療效果更佳。
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| 【圖四】CAR-T treatment to Non-small-cell Lung Carcinoma Model |
通過免疫細胞來開發安全、有效和持久的細胞治療策略，針對特定癌細胞基因病變，有機會克服傳統化療副作用大、療效不彰的困難。Agilent CAR-T 細胞治療解決方案，透過穩定、有針對性的 CRISPR 編輯設計高度特異性的細胞療法 ( Engineering )，並隨時判讀免疫細胞功能、狀態、類型是否符合設計標準 ( Immunogenotyping )，測試免疫細胞治療對腫瘤微環境的影響與效果，如免疫反應的持久性和安全性，經多重評估後即可進行有效量產 ( Manufacturing )，全程受到嚴格品質把關，協助客製各式疾病合適的免疫治療。
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| 【圖五】Agilent Next Generation Solutions for Immune and CAR-T Cell Therapy |
2. 藥物與疫苗
a. Nucleic Acid Therapeutics / Vaccine
核酸藥物具低毒性、高特異性的優勢，成為疾病治療的一類標靶工具，廣泛應用於疾病治療與預防。透過 DNA 或 RNA 之作用，控制目標基因表現增加或降低。Oligonucleotide 是核酸治療的主要技術之一 ( 圖六 )，利用 antisenese DNA / RNA、RNA interference ( miRNA / siRNA )，專一調控基因回復正常表現，已獲 FDA 核准應用於罕見疾病之治療，如 Spinraza ( 脊髓性肌肉萎縮症 )、RNAi 藥物 Onpattro ( 遺傳性澱粉樣多發性神經病變 )、RNAi 藥物 Givlaari ( 急性間歇性紫質症 )。 |
| 【圖六】Oligonucleotide drugs mechanism |
另外，mRNA vaccine ( 圖七 ) 亦屬核酸藥物的一種，將能製造病毒表面抗原的 mRNA 送至人體細胞，藉之製造抗原呈現於細胞表面，驅使免疫系統攻擊與記憶此病毒蛋白，產生對抗病毒的免疫力。
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| 【圖七】mRNA vaccine mechanism |
b. Cancer Vaccine：
分析患者細胞基因表現變異，篩選出合適對抗癌細胞結合的新抗原，藉以合成疫苗，注入人體，可活化免疫細胞以攻擊癌細胞 ( 圖八 )。 |
| 【圖八】Personalized vaccine development |
c. Peptide Drug：
此類藥物基因分析找出病變主因後，直接針對關鍵致病機轉進行專一治療，可提升治療的有效性，也已成功運用於疾病的臨床治療。Agilent 的基因編輯工具 — CRISPR-Cas；Mutagenesis，技術優越、方便快速、自由設計蛋白質突變，Agilent peptide mapping 平台 亦可協助您找出合適的藥物選擇。Agilent CRISPR / Cas 系統 ( 圖九 ) 除了可使用制式基因庫編輯外，亦可進行全客製化實驗，讓基因編輯更為方便快速、也能同時保有最高的 guide 品質，精準建構突變。
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| 【圖九】Agilent SureGuide CRISPR / Cas System |
Agilent Mutagenesis 系統 ( QuikChange ) ( 圖十 ) 提供快速簡便有效的非 PCR 方法，僅在第一步 parental strand 製造突變進行擴增反應，與 Agilent 高保真聚合酶 ( PfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase ) 結合使用，以可靠、準確進行點突變，讓下游的篩選分析更加單純化。
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| 【圖十】Agilent Mutagenesis Workflow |
Agilent peptide mapping 平台 ( 圖十一 ) 可簡化開發過程，對疫苗和藥物 candidate 進行自信的評估，最大程度地提高實驗室效率，快速自動製成蛋白、分離純化、鑑定其序列，將成本降至最低，並提供具有端到端產品和完整解決方案。
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【圖十一】Agilent peptide mapping for developing Vaccine and Drug Candidates |
精準治療整合到醫療中是一個複雜的過程。治療策略的有效性、成熟度、以及與檢測結果的銜接度，均會影響醫療系統可否流暢、可靠的實行，在「基因檢測」率先發展完善時，亦需同步納入相應疾病可行的治療方案，才能真正實踐精準醫療最終目的 — 有效率的治癒病人、預防疾病發生。
正確、可靠、符合臨床水準的「基因檢測」依舊為落實精準醫療的基礎，SureSelect 系統已實用於 FDA 通過的醫療診斷工具 — Guardant360® CDx，配合臨床需求，提供血液樣品 ( cfDNA ) 之 NGS 檢測，利用 Agilent TapeStation 核酸 QC 系統、Magnis 自動化處理樣品，把關實驗的穩定性、正確性，實為標準臨床檢測應用的首要選擇。
【參考資料】
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